تاریخی از پزشکی: داستان کلسترول، لیپیدها و قلب و عروق – قسمت دوم

آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک باران

نویسنده : دکتر پترا کوجیپرز  ||

مترجم: کبریا هوشنگی

دسته‌بندی: مقالات, مقالات علمی

تاریخی از پزشکی: داستان کلسترول، لیپیدها و قلب و عروق – قسمت دوم:

مقدمه

بررسی سطح چربی خون و تجویز داروهای کاهنده آن، بخش مهمی از کار متخصصان قلب است. با این حال، بسیاری از آن‌ها شاید از داستان‌های جالب مربوط به کشف کلسترول، گیرنده‌های لیپوپروتئین های با چگالی پایین (LDL)، روند تولید داروها یا تاریخچه رژیم غذایی و چربی‌ها خبر نداشته باشند. پس از مقاله‌هایی درباره دریچه آئورت و بیماری قلب سرباز ، این مقاله به داستان چربی‌ها و جوایز نوبلی که در این زمینه اهدا شده‌اند می‌پردازد

 

نبرد بر علیه کلسترول

در دهه ۱۹۵۰، بحث‌های جدی پیرامون نقش کلسترول در بیماری‌های قلبی-عروقی شکل گرفت که بعدها به‌عنوان «جنگ‌های کلسترول» شناخته شد. این جدال علمی در دهه ۱۹۷۰ به اوج خود رسید و نهایتاً در دهه ۱۹۹۰ فروکش کرد. صحنه اصلی این نزاع، بریتانیای کبیر بود. در سال ۱۹۵۳، مایکل الیور (1925–2015) در مطالعه‌ای نشان داد که سطح کلسترول در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب (CAD) به‌طور معناداری بالاتر از گروه کنترل است. اما این یافته‌ها بلافاصله با تردیدهایی مواجه شد؛ پل وود (1907–1962)، متخصص قلب، استدلال کرد که کلسترول بالا پیامد بیماری قلبی است، نه علت آن . یکی از مخالفان سرسخت فرضیه نقش علّی کلسترول، سر جان مک‌مایکل بود که به‌رغم بازنشستگی، با تکیه بر اعتبار علمی خود موفق شد دیدگاه‌های منتقدانه و بعضاً نادرست را در نشریات برجسته منتشر کند. دیدگاه‌های مک‌مایکل تأثیر عمیقی بر الیور گذاشت، به‌گونه‌ای که او نیز برای مدتی نسبت به نقش کلسترول در پاتوژنز بیماری قلبی دچار تردید شد. با این حال، پس از انتشار نتایج قوی مطالعه Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) در سال ۱۹۹۴، که مزایای کاهش کلسترول را در کاهش بروز وقایع قلبی نشان داد، الیور موضع خود را تغییر داد و به یکی از حامیان اصلی نظریه نقش کلسترول تبدیل شد (.

با این حال، در نقطه‌ای کلیدی از تاریخ لیپیدولوژی، کشف گیرنده LDL توسط جوزف و مایکل براون در سال 1974 یکی از مهم‌ترین پیشرفت‌ها به‌شمار می‌رود. این دو محقق نشان دادند که فیبروبلاست‌های کِشت‌شده انسانی قادرند به LDL متصل شوند و در نتیجه، فعالیت آنزیم HMG-CoA ردوکتاز (که نقش اساسی در بیوسنتز کلسترول دارد .م) مهار می‌شود. یافته‌های آن‌ها اثبات کرد که ورود LDL به درون سلول به وجود گیرنده خاصی در سطح سلول، یعنی گیرنده LDL، وابسته است . آشنایی گلدشتاین و براون به دوران کارآموزی آن‌ها در اواخر دهه ۱۹۶۰ بازمی‌گردد، زمانی که هر دو مجذوب بیماری هایپرکلسترولمی خانوادگی (FH) شدند. این همکاری علمی درخشان نه‌تنها منجر به اکتشافات بنیادی در زمینه متابولیسم چربی‌ها شد، بلکه به یک دوستی مادام‌العمر نیز انجامید که حتی به میز ناهارخوری و بازی بریج آن‌ها نیز کشیده شد. در نهایت، در سال ۱۹۸۵، این زوج پژوهشگر برای کشف مکانیزم تنظیم کلسترول در بدن موفق به دریافت جایزه نوبل شدند .

در سال 1975، جی. جی. میلر و اِن. ای. میلر با قاطعیت نشان دادند که HDL نقش محافظتی در برابر تصلب شرایین ایفا می‌کند و در واقع یک مانع در پیشرفت این بیماری محسوب می‌شود. این کشف مسیر تحقیقات را به‌سوی تمرکز بر نقش‌های افتراقی لیپوپروتئین‌ها در پاتوژنز بیماری‌های قلبی سوق داد. در سال 1979، مطالعات هنریکسن در اسلو و همچنین پژوهش‌های هسلر در کلیولند، شالوده‌ای برای شکل‌گیری «فرضیه اصلاح اکسیداتیو » ایجاد کردند. بر پایه این فرضیه، تغییرات ایجادشده در LDL توسط سلول‌های اندوتلیال(سلول های جدار عروق .م) منجر به افزایش تجمع کلسترول در ماکروفاژها( نوعی از سلولهای گلبول سفید .م) می‌شود. افزون بر آن، LDL اکسید شده با جذب مونوسیت‌ها(نوعی از سلول های گلبول سفید .م) به محل التهاب، نقش فعالی در ایجاد ضایعات آترواسکلروتیک ایفا می‌کن (14)د. در همان سال، مطالعه بزرگ و مهمی با عنوان PROCAM آغاز شد که نقش شاخص‌هایی همچون تری‌گلیسرید (TG) و لیپوپروتئین A را به‌عنوان نشانگرهای حساس برای افرایش احتمال ابتلا به بیماری‌های کرونری قلب را به اثبات رساند.

یک پیشرفت مهم دیگر در سال 1984 رخ داد؛ زمانی که در بتسدا، ایالات متحده آمریکا، کنفرانس توسعه اجماع NHI برگزار شد که به بررسی اهمیت کاهش کلسترول در پیشگیری از بیماری عروق کرونر اختصاص داشت. دستورالعمل‌های حاصل از این کنفرانس که در سال 1988 منتشر شدند، به‌عنوان استاندارد طلایی برای تعیین معیارهای درمانی شناخته شدند .

تحولات به‌سرعت دنبال شد، در سال 1992، اولین مدل موش فاقد پروتئین ApoE معرفی شد، که به‌طور گسترده‌ای در تحقیقات تجربی تصلب شرایین به‌کار رفت پیش از آن، دو جهش ژنی ـ در گیرنده LDL و آپولیپوپروتئین B ـ به‌عنوان عوامل مؤثر در ایجاد هایپرکلسترولمی خانوادگی (FH) شناسایی شده بودند. این پیشرفت‌ها در سال 2003 با کشف جهش‌هایی در ژن پروپروتئین کانورتاز سابتیلیسین-ککسین نوع 9 (PCSK9)، که با هیپرکلسترولمی اتوزومال غالب مرتبط است، تکمیل شد .

تحقیقات بیشتر بر روی ارتباط بین لیپیدها ، سبک زندگی و بیماری تصلب شراین

تاریخچه داروهای کاهش دهنده چربی خون

در نیمه دوم قرن بیستم، توسعه و شناخت داروهای کاهنده کلسترول به‌سرعت پیش رفت.

اسید نیکوتینیک (Nicotinic acid)

اسید نیکوتینیک (نیاسین) برای نخستین بار در سال 1897 توسط شیمی‌دان آلمانی آلبرت لادنبورگ سنتز شد. چند دهه بعد، کنراد الوهیم در سال 1937 ویژگی‌های این ترکیب را به‌عنوان یک ویتامین شناسایی کرد و آن را ویتامین B3 نام نهاد. با این حال، تا سال 1955 طول کشید تا رودولف آلتشول اثرات کاهنده کلسترول آن را کشف کرد. در نهایت، در سال 2001، آنا لورنزن مکانیسم عملکرد نیاسین را از طریق گیرنده اختصاصی آن، یعنی گیرنده اسید نیکوتینیک، تشریح کرد

رزین ها (Resins)

رزین‌ها نیز به‌طور غیرمنتظره‌ای وارد حوزه درمان‌های قلبی شدند. شرکت شیمیایی داو ابتدا کلستیرامین را به‌عنوان یک نرم‌کننده آب تولید کرد و این ترکیب در سال 1957 در دسترس قرار گرفت. در سال 1965، سامی هاشم و تئودور ون ایتالی گزارش کردند که کلستیرامین موجب کاهش سطح کلسترول خون می‌شود. به‌دلیل طعم ناخوشایند آن، رابرت فوسون در سال 1967 با افزودن طعم پرتقال برای شرکت مید جانسون، این دارو را خوش‌طعم‌تر کرد. کلستیرامین با نام تجاری «کوئستران» توسط شرکت مرک عرضه و سپس به شرکت بریستول-مایرز اسکوئیب منتقل شد. در همان زمان، شرکت آپجان نیز کلستیپول (Colestid) را به‌عنوان یک رزین جایگزین توسعه داد .

فیبرات‌ها (Fibrates)

فیبرات‌ها نیز در دهه 1950 وارد صحنه شدند. در سال 1954، شرکت ICI نشان داد که برخی از ترکیبات گیاهی می‌توانند کلسترول را کاهش دهند. نتیجه این تحقیق کشف کلوفیبرات بود، که در سال 1958 با نام تجاری آترومید-اس به بازار عرضه شد. جمفیبروزیل که در سال 1968 ثبت اختراع شده بود، در سال 1982 با نام «لوپید» برای درمان هیپرلیپیدمی مورد استفاده قرار گرفت

سایر ترکیبات

ترکیبات دیگر نیز به‌طور تجربی کشف شدند. در دهه 1950، مشخص شد که برداشتن بخشی از غده تیروئید در درمان آنژین موجب افزایش سطح کلسترول می‌شود، که این مشاهده به استفاده از دکستروتیروکسین به‌منظور کاهش کلسترول منجر شد. همچنین، در سال 1962، گزارش‌هایی از سوی متخصصان قلب ارائه شد که نشان می‌داد استفاده از استروژن‌های اسبی (نظیر پرمارین) می‌تواند باعث کاهش کلسترول شود .

نهایتاً، در سال 1973، پروژه‌ای تحت عنوان «مطالعه داروی کرونری » آغاز شد که طی آن اثر داروهایی همچون استروژن‌های اسبی، کلوفیبرات، دکستروتیروکسین، اسید نیکوتینیک، و حتی دارونما (لاکتوز) مورد ارزیابی قرار گرفت. با این حال، پیش از شروع مطالعه و در جریان ثبت‌نام بیماران، استفاده از دکستروتیروکسین و استروژن‌ها به‌دلیل عوارض جانبی متوقف شد .

استاتین ها (Statins)

در سال 1959، شرکت داروسازی مرل ترکیبی به نام MER-29 یا تری‌پارانول را معرفی کرد که به‌عنوان نخستین مهارکننده بیوسنتز کلسترول شناخته می‌شود. این دارو با ممانعت از تبدیل دسموسترول به کلسترول، در مسیر سنتز کلسترول مداخله می‌کرد [12]. آزمایش‌های اولیه روی موش‌ها و سگ‌ها نتایج امیدوارکننده‌ای نشان دادند، این دارو به‌سرعت تأیید سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) را دریافت نمود. با این حال، پس از عرضه دارو، گزارش‌های متعدد از بروز عوارض جانبی شدید در بیماران انسانی منتشر شد. در نهایت، در سال 1963، یک دعوی قضایی علیه شرکت مرل مطرح شد که به پایان دادن به این رسوایی منجر گردید.

پس از یک دوره نسبتاً طولانی بدون کشفیات چشمگیر، تحول بزرگی در سال 1976 در حوزه درمان‌های ضدکلسترول رخ داد. آکیرا اندو ، پژوهشگر ژاپنی در شرکت سانکیو، موفق شد ترکیبی به نام ML-236B (که بعدها کامپکتین نام گرفت) را کشف کند. این ترکیب توسط قارچی به نام Penicillium citrinum تولید می‌شد و مشخص شد که در موش‌ها موجب مهار سنتز کلسترول می‌شود (19). نکته کلیدی این کشف، شناسایی کامپکتین به‌عنوان یک مهارکننده قوی آنزیم HMG-CoA ردوکتاز بود، آنزیمی که در تنظیم ساخت کلسترول نقش اساسی دارد. در همان زمان، شرکت داروسازی بیچام نیز به‌طور مستقل، ماده مشابهی را از Penicillium brevicompactum استخراج کرده بود. با این حال، تلاش‌ها برای توسعه کامپکتین به عنوان دارو توسط سانکیو در سال 1980 متوقف شد، زیرا در برخی مطالعات، ایجاد لنفوم در سگ‌ها گزارش شده بود اگرچه این حیوانات دوزهایی معادل 200 برابر دوز انسانی دریافت کرده بودند .

با توقف موقت توسعه کامپکتین، جست‌وجو برای سایر استاتین‌ها شدت گرفت. شرکت مرک که به توافقی با سانکیو رسیده بود، در سال 1976 نمونه‌هایی از کامپکتین را دریافت کرد. تنها سه سال بعد، مرک موفق شد ترکیب جدیدی به نام موینولین را از قارچ Aspergillus terreus جدا کند. اندو نیز، که در آن زمان سانکیو را ترک کرده بود، در همان سال موناکولین K را از قارچ Monascus ruber (همان قارچی که در تهیه برنج قرمز تخمیرشده کاربرد دارد) شناسایی کرد. بعدها مشخص شد که موینولین و موناکولین K در واقع یکسان هستند، و این ترکیب تحت نام تجاری لوواستاتین (Mevacor) شناخته شد.

اگرچه توسعه اولیه لوواستاتین در سال 1980 به دلیل نگرانی از احتمال بروز سرطان در سگ‌ها متوقف شد، اما نتایج امیدوارکننده‌ای که پزشکان از کاهش چشمگیر کلسترول با استاتین‌ها به‌دست آوردند، باعث شد شرکت مرک در سال 1984 آزمایش‌های بالینی را از سر بگیرد. نهایتاً در سال 1987، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) لوواستاتین را به‌عنوان نخستین استاتین تجاری تأیید کرد (7, 8). در ادامه، استاتین‌های دیگری نیز معرفی شدند سیمواستاتین (Zocor) توسط مرک و پراواستاتین توسط سانکیو در سال 1989 و سپس استاتین‌های مصنوعی مانند: فلوواستاتین (Lescol, 1994) ، آتورواستاتین (Lipitor, 1996)، روزوواستاتین (Crestor, 2003) و پیتاواستاتین تا سال 2010، این داروها به عنوان یکی از مؤثرترین ابزارها در درمان هیپرکلسترولمی و پیشگیری از بیماری‌های قلبی-عروقی شناخته شدند. ماجرای کشف و توسعه استاتین‌ها را می‌توان به نوعی شبیه داستانی از علم، پشتکار، و گاهی شانس دانست روایتی که از قارچ‌ها آغاز شد و به نجات میلیون‌ها قلب ختم شد.

نسل جدید داروهای کاهش دهنده کلسترول

در سال 2002، ازیتاماب که مانع جذب کلسترول در روده میشد معرفی شد. نبیل سیدا در سال 2003، PCSK-9 را کشف نمود. دو داروی آلیروکوماب و اوولوکوماب که آنتی بادی های کاملا انسانی ضد PCSK-9 هستند در سال 2015 تاییدیه FDA را گرفتند. مطالعات بزرگ مربوط به PCSK-9 شامل آزمایش FOURIER برای اوولوکوماب (۲۰۱۷) و آزمایش ODYSSEY برای آلیروکوماب (۲۰۱۵) بود

مهم ترین یافته های بالینی

نتایج اولیه مطالعه پیشگیری اولیه بیماری عروق کرونر که در سال ۱۹۷۳ آغاز شده بود، در سال ۱۹۸۴ منتشر شد. در این مطالعه، گروه مداخله دوز بالای کلستیرامین دریافت کرد و هر دو گروه (مداخله و دارونما) رژیم غذایی ملایمی را رعایت کردند. کاهش LDL در گروه مداخله تنها ۲۰٪ بود، اما با این وجود، میزان بروز حوادث قلبی‌عروقی در این گروه ۱۹٪ کمتر گزارش شد (p<0.05) . مطالعه 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) که در سال ۱۹۹۴ منتشر شد، نخستین تحقیقی بود که کاهش قابل‌توجهی در مرگ‌ومیر ناشی از همه علل را با مصرف سیمواستاتین نشان داد. مطالعه حفاظت از قلب بریتانیا (HPS) نیز با استفاده از سیمواستاتین نشان داد که حتی افرادی با سطح LDL “طبیعی” (کمتر از ۱۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر) از کاهش بیشتر LDL سود می‌برند. این یافته‌ها به اصلاح دستورالعمل‌ها و توصیه کاهش بیشتر LDL منجر شد (14). در سال ۲۰۰۱، مؤسسه ملی سلامت آمریکا (NHI) سطح LDL زیر ۷۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر را برای جمعیت‌های پرخطر پیشنهاد کرد. این بحث‌ها همچنین تحت تأثیر این واقعیت قرار گرفت که بیل کلینتون پس از قطع مصرف سیمواستاتین دچار حمله قلبی شد

در سال‌های اخیر، مطالعات بسیاری با استفاده از داروهایی مانند پراواستاتین، لوواستاتین، آتورواستاتین، روزوواستاتین، فلوواستاتین، ازتیمایب، ترکیب سیمواستاتین و ازتیمایب، بوکوسیزوماب، اوولوکوماب و آلیروکوماب انجام شده است. از میان ۱۳ کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده (RCT) که به کاهش LDL-C دست یافتند، تنها یکی کاهش مرگ‌ومیر و پنج مورد کاهش وقایع قلبی‌عروقی را گزارش کردند. در مقابل، از ۲۲ RCT که به هدف خود نرسیدند، چهار مورد کاهش مرگ‌ومیر و ۱۴ مورد کاهش رویدادهای قلبی‌عروقی را نشان دادند

امروزه پیشرفت‌های علمی با سرعتی بی‌سابقه ادامه دارند. در سال ۲۰۱۹، جایگزین‌هایی برای آنتی‌بادی‌های ضد PCSK-9 مورد بررسی قرار گرفتند، مانند مهار ترجمه PCSK-9 با استفاده از RNA تداخل کوتاه (siRNA) در دارویی مانند اینکلیسیران. گزینه دیگر، هدف قرار دادن مرحله‌ای پیش از HMG-CoA ردوکتاز از طریق مهار آنزیم ATP-سیترات لیاز توسط بَمپدوئیک اسید است (۲۰۱۹) (21). در درمان هایپرکلسترولمی خانوادگی (FH)، اویناکوماب، یک آنتی‌بادی مونوکلونال علیه ANGPTL3، در حال حاضر تحت بررسی بالینی است

نتیجه گیری

جنگ‌ها گاه نقش مهمی در پیشرفت علم ایفا کرده‌اند. به عنوان نمونه، در طول جنگ کره (۱۹۵۱) بررسی ۳۰۰ جسد نشان داد که ۷۵٪ از مردان جوان (میانگین سنی ۲۲ سال) دارای ضایعات شریانی بوده‌اند که به ارتباط لیپوپروتئین‌ها و کلسترول با بیماری‌های قلبی اشاره داشت.

مطالعات علمی در این زمینه تاکنون منجر به دریافت دست‌کم ۱۱ جایزه نوبل شده‌اند، و محققانی مانند آکیرا اندو و جان گافمن نیز شایسته این افتخار بودند.

اگرچه کاهش مرگ‌ومیر کمتر از انتظار بوده، اما درمان‌های کاهش کلسترول به‌طور گسترده پذیرفته شده‌اند و نقش مهمی در پیشگیری از بیماری‌های عروقی دارند. پیشرفت داروها اکنون بسیار سریع است و به سرعت منجر به تغییر در دستورالعمل‌های بالینی می‌شود.

برای نزدیک به یک قرن، شواهدی بر ارتباط بین رژیم غذایی، لیپیدها (به‌ویژه LDL) و بیماری‌های قلبی-عروقی وجود داشته است. با این حال، گاهی مخالفت‌ها و تردیدها مانع پیشرفت سریع‌تر شده‌اند.

نکته کلیدی این است که بیماران با یکدیگر متفاوت‌اند و LDL تنها یک هدف درمانی است، نه همه چیز. از سال ۱۹۵۹ عوامل خطر دیگری همچون رژیم غذایی، استرس، چاقی، سبک زندگی بی‌تحرک و سیگار نیز شناسایی شدند. با این حال، همان‌طور که سر ویلیام اوسلر گفته است: «پزشک خوب بیماری را درمان می‌کند؛ پزشک بزرگ فرد بیمار را درمان می‌کند.»

منابع

  • 1. Kuijpers PM. Soldiers’ heart revisited. Oxford University Press; 2020.
  • 2. Kuijpers P. History in medicine: the aortic valve. J Cardiol Pract. 2020;18(9).
  • 3. Guyton AC, Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology: Elsevier; 2011.
  • 4. Wann S, Thomas GS. What can ancient mummies teach us about atherosclerosis? Trends in Cardiovascular Medicine. 2014;24(7):279-84.
  • 5. Olson RE. Discovery of the lipoproteins, their role in fat transport and their significance as risk factors. The Journal of nutrition. 1998;128(2):439S-43S.
  • 6. Walusinski O. Charcot and cholesterin. European Neurology. 2019;81(5-6):309-18.
  • 7. Endo A. A historical perspective on the discovery of statins. Proceedings of the Japan Academy, Series B. 2010;86(5):484-93.
  • 8. Li JJ. Triumph of the heart: the story of statins: Oxford University Press; 2009.
  • 9. Kuijpers P. History in medicine: The story of cholesterol, lipids and cardiology. J Cradiol Pract. 2021;19:1-5.
  • 10. Konstantinov IE, Jankovic GM. Alexander I. Ignatowski: a pioneer in the study of atherosclerosis. Texas Heart Institute Journal. 2013;40(3):246.
  • 11. Siri-Tarino PW, Krauss RM. The early years of lipoprotein research: from discovery to clinical application. Journal of Lipid Research. 2016;57(10):1771-7.
  • 12. Ose L. Müller-Harbitz disease–familial hypercholesterolemia. Tidsskrift for den Norske Laegeforening: Tidsskrift for Praktisk Medicin, ny Raekke. 2002;122(9):924-5.
  • 13. Diamond DM, Alabdulgader AA, de Lorgeril M, Harcombe Z, Kendrick M, Malhotra A, et al. Dietary recommendations for familial hypercholesterolaemia: an evidence-free zone. BMJ evidence-based medicine. 2021;26(6):295-301.
  • 14. Steinberg D. Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part III: mechanistically defining the role of hyperlipidemia. Journal of lipid research. 2005;46(10):2037-51.
  • 15. Lee YT, Lin HY, Chan YWF, Li KHC, To OTL, Yan BP, et al. Mouse models of atherosclerosis: a historical perspective and recent advances. Lipids in health and disease. 2017;16:1-11.
  • 16. Fredrickson D. Phenotyping. On reaching base camp (1950-1975). Circulation. 1993;87(4 Suppl):III1-15.
  • 17. Thompson G. History of the cholesterol controversy in Britain. QJM: An International Journal of Medicine. 2009;102(2):81-6.
  • 18. Steinberg D. An interpretive history of the cholesterol controversy, part IV: the 1984 Coronary Primary Prevention Trial ends it-almost. Journal of lipid research. 2006;47(1):1.
  • 19. Kim EJ, Wierzbicki AS. The history of proprotein convertase subtilisin kexin-9 inhibitors and their role in the treatment of cardiovascular disease. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2020;11:2040622320924569.
  • 20. Group CDPR. The Coronary Drug Project: design, methods, and baseline results. Circulation. 1973;47(3s1):I-1-I-50.
  • 21. DuBroff R, Malhotra A, de Lorgeril M. Hit or miss: the new cholesterol targets. BMJ Evidence-Based Medicine. 2021;26(6):271-8.
  • 22. Kersten S. Bypassing the LDL receptor in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8):775-6.

مقالات

برای دسترسی به مقالات بیشتر، با ما همراه باشید: