تاریخی از پزشکی: داستان کلسترول، لیپیدها و قلب و عروق – قسمت اول

آزمایشگاه پاتوبیولوژی و ژنتیک باران

نویسنده : دکتر پترا کوجیپرز  ||

مترجم: کبریا هوشنگی

دسته‌بندی: مقالات, مقالات علمی

پیشگفتار:

 

داستان لیپیدها در سال 1769آغاز شد وقتی که فرانسوا پولتیه د لا سال کلسترول جامد را درون سنگ های کیسه صفرا شناسایی کرد. این مسیر علمی با ارائه «فرضیه لیپیدها » توسط آنیچکوف در سال ۱۹۱۳، شناسایی لیپوپروتئین‌ها در سال ۱۹۲۹، و پژوهش‌های مهم جان گوفمن که به‌عنوان «پدر لیپیدشناسی پزشکی» شناخته می‌شود، ادامه پیدا کرد. این تلاش‌ها در نهایت به آغاز مطالعات گسترده‌ای مانند مطالعه معروف فرامینگهام در دهه ۱۹۵۰ منجر شدند. در ادامه این «نبرد با کلسترول»، کشفیات مهمی انجام شد؛ از جمله شناسایی گیرنده‌های LDL توسط گلدستین و براون در سال ۱۹۷۴، و کشف ML-236B و کامپکتین توسط آکیرا اندو در سال ۱۹۷۶ که آغازگر تولید داروهای استاتین بود. داستان لیپیدها آن‌قدر مهم بوده که دست‌کم ۱۱ جایزه نوبل به آن اختصاص یافته است.

مقدمه

بررسی سطح چربی خون و تجویز داروهای کاهنده آن، بخش مهمی از کار متخصصان قلب است. با این حال، بسیاری از آن‌ها شاید از داستان‌های جالب مربوط به کشف کلسترول، گیرنده‌های لیپوپروتئین های با چگالی پایین (LDL)، روند تولید داروها یا تاریخچه رژیم غذایی و چربی‌ها خبر نداشته باشند. پس از مقاله‌هایی درباره دریچه آئورت و بیماری قلب سرباز ، این مقاله به داستان چربی‌ها و جوایز نوبلی که در این زمینه اهدا شده‌اند می‌پردازد

تاریخ:

کلمه «کلسترول» از ترکیب چند واژه لاتین گرفته شده است: chole به معنی صفرا، stereos به معنی جامد، و پسوند -ol که در شیمی به الکل‌ها اشاره دارد. ساختار اصلی کلسترول از یک هسته‌ استرولی تشکیل شده که خودش از چند مولکول Acetyl-CoA ساخته می‌شود . این هسته مرکزی با افزودن زنجیره‌های جانبی مختلف، می‌تواند به موادی مثل کلسترول، اسید کولیک (که در ساخت اسیدهای صفراوی نقش دارد)، و بسیاری از هورمون‌های استروئیدی تبدیل شود. کلسترول نقش مهمی در ساخت غشای سلولی دارد و همچنین پیش‌ساز ویتامین D است . در بدن مهره‌داران، سلول‌های کبد بیشترین مقدار کلسترول را تولید می‌کنند.

بیماری تصلب شرایین (آترواسکلروز ) حدود ۴۰۰۰ سال است که شناخته شده ، اما ارتباط آن با چربی‌ها موضوعی نسبتاً جدید است. در سال ۱۶۶۵، رابرت بویل برای اولین‌بار مسیر انتقال چربی‌ها را در بدن حیوانات بررسی کرد. بعدها، در سال ۱۷۶۹، فرانسوا پولتیه دلاسال توانست کلسترول جامد را در سنگ‌های کیسه صفرا شناسایی کند؛ حدود ده سال قبل از اینکه موفق به خالص‌سازی کلسترول شود . چون او هرگز نتایج پژوهش‌هایش را منتشر نکرد، اطلاعات دقیق درباره زمان و جزئیات این کشفیات به‌طور تقریبی و بر اساس گزارش‌های دیگر پژوهشگران، مانند پیر-ژوزف مک‌کوئر و فلیکس ویک-دازی ، نقل شده است .

تا سال ۱۸۱۵، این ماده نام مشخصی نداشت، تا اینکه میشل اوژن شورول آن را «کلسترین» (Cholesterine) نام‌گذاری کرد . شورول یکی از ۷۲ دانشمند برجسته فرانسوی است که نامش بر برج ایفل در پاریس حک شده است. برای نخستین بار، لئونس-هانری بودت وجود کلسترول را در خون انسان کشف کرد . بعدتر، در سال ۱۸۵۶، رودولف ویرشو پلاک‌های آترواسکلروتیک را به‌عنوان عامل اصلی بیماری تصلب شرایین معرفی کرد. ساختار شیمیایی کلسترول (C₂₇H₄₆O) برای اولین‌بار در سال ۱۸۸۸ توسط فریدریش راینیتزر توصیف شد ؛ این کشف پس از گزارش موردی توسط پزشکانی به نام لزن و کناوس انجام شد که درباره مرگ ناگهانی یک کودک یازده‌ساله بر اثر ایست قلبی و بیماری «گزانتوماتوز » تحقیق کرده بودند .

در سال‌های ۱۹۰۷ تا ۱۹۰۹، الکساندر ایگناتوفسکی ، که در آزمایشگاه ایوان پاولوف ، برنده جایزه نوبل، کار می‌کرد، بررسی این موضوع را آغاز کرد که آیا مصرف زیاد پروتئین در رژیم غذایی می‌تواند روند پیری را تسریع کند یا نه. برای این منظور، او مقدار زیادی شیر، تخم‌مرغ و گوشت به خرگوش‌ها داد. این رژیم غذایی برای خرگوش‌های جوان کشنده بود، اما در خرگوش‌های بالغ باعث بروز تصلب شرایین (آترواسکلروز) شد. چون این بیماری یکی از نشانه‌های پیری به‌شمار می‌رود، ایگناتوفسکی نتیجه گرفت که فرضیه‌اش درست بوده است .

در سال ۱۹۱۰، آدولف وینداووس گزارش داد که مقدار کلسترول موجود در پلاک‌های آئورت بیماران مبتلا به تصلب شرایین، ۲۰ برابر بیشتر از میزان کلسترول در دیواره آئورت افراد سالم است. جالب است که موضوع پایان‌نامه دکتری او درباره گیاه دیژیتال بود، اما به‌خاطر تحقیقاتش درباره کلسترول، در سال ۱۹۲۸ موفق به دریافت جایزه نوبل شد .

لیپوپروتئین ها

در سال ۱۹۲۹، میشل ماچبوف پیشنهاد داد که چربی‌ها (لیپیدها) در خون به‌صورت ترکیب‌هایی با پروتئین‌ها گردش می‌کنند. این نظریه، پایه‌گذار کشف لیپوپروتئین‌ها بود (9, 11). بعدها مشخص شد که این پروتئین نوعی آلفا گلوبولین است که امروزه آن را با نام لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) می‌شناسیم (5). پیش از آن، در سال ۱۹۲۵، تئودور سودبرگ دستگاه «اولتراسانتریفیوژ» را اختراع کرده بود و به‌خاطر این نوآوری در سال ۱۹۲۶ جایزه نوبل گرفت. این دستگاه، نقش مهمی در تحقیقات بعدی داشت. در سال ۱۹۳۲، ویلند توانست ساختار دقیق کلسترول را مشخص کند. چند سال بعد، در ۱۹۳۸، دو پژوهشگر به نام‌های زیگفرید تانهاوزر و هاینز مگندانتز برای نخستین بار نشان دادند که بین بیماری تصلب شرایین، زانتوما (توده‌های چربی زیر پوست) و کلسترول بالا رابطه مستقیمی وجود دارد.در سال ۱۹۳۹، کارل مولر یک پیوند ژنتیکی بین سطح بالای کلسترول و حملات قلبی شناسایی کرد . او متوجه شد یافته‌های کلینیکی‌اش با نتایج پژوهش‌های دانشمندی به نام فرانسیس هاربیتز هماهنگ هستند. به همین دلیل، بیماری “کلسترول بالای ارثی ” در ابتدا به نام بیماری مولر–هاربیتز شناخته می‌شد . با این که در آن زمان اطلاعات دقیقی درباره این بیماری وجود نداشت، مولر بر اساس نظریه ارتباط رژیم غذایی و قلب ، به بیماران توصیه می‌کرد مصرف کلسترول را تا حد ممکن کاهش دهند.

در سال ۱۹۴۱، گونار بلیکس با استفاده از روش الکتروفورز ژل روی پلاسما متوجه شد که مقدار زیادی از چربی‌های خون به پروتئین‌هایی به نام آلفا و بتا گلوبولین متصل هستند . چند سال بعد، در ۱۹۴۷، کای پدرسن که از شاگردان تئودور سودبرگ بود، یک نوع پروتئین چربی‌دار ناپایدار پیدا کرد که در ابتدا تصور می‌شد فقط یک خطای آزمایشگاهی است. به همین دلیل، او نتیجه گرفت که سرم خون برای این نوع بررسی‌ها مناسب نیست، چون با چیزی که آن را “پروتئین X” نامید، تداخل دارد . در همین دوران، دوروتی کرافورد هاجکین ، دانشمند برجسته و برنده جایزه نوبل در سال ۱۹۶۴، با کمک فناوری پراش اشعه ایکس، در سال ۱۹۴۵ توانست ساختار دقیق مولکول کلسترول را برای اولین بار به‌وضوح مشخص کند .

تصویر دوروتی کرافورد هاجکین بر روی تمبر

تصویر دوروتی کرافورد هاجکین بر روی تمبر

در طول جنگ جهانی دوم و پس از آن، ادوین کوهن روی جداسازی پروتئین‌های پلاسما در پروژه‌ای به نام “تقسیم‌بندی اجزای خون[ کار می‌کرد تا از آن‌ها برای درمان مجروحان جنگی استفاده شود از آنجا که کلسترول ماده اولیه ساخت بسیاری از هورمون‌های استروئیدی است، در آن زمان همه به دنبال ساخت مصنوعی آن بودند. در دانشگاه آکسفورد، رابرت رابینسون[3] (برنده نوبل ۱۹۴۷) همراه با شاگردش جان کورنفورث (برنده نوبل ۱۹۷۵) و هم‌زمان در دانشگاه هاروارد، رابرت برنز وودوارد (برنده نوبل ۱۹۶۵)، هر دو تیم به طور مستقل در سال ۱۹۵۱ موفق به انجام اولین سنتز کامل کلسترول شدند

جان گافمن، که بعدها به عنوان «پدر لیپیدولوژی بالینی» شناخته شد، نقش مهمی در پیشرفت تحقیقات درباره لیپوپروتئین‌ها با استفاده از سانتریفیوژ فوق‌سریع داشت . او دانشجوی پزشکی بود، اما پیش از پایان تحصیلاتش به پروژه منهتن پیوست — پروژه‌ای سری در جنگ جهانی دوم که به ساخت اولین بمب‌های هسته‌ای توسط آمریکا، با کمک بریتانیا و کانادا، انجامید. رابرت اوپنهایمرفیزیکدان مشهور، مدیریت آزمایشگاه لوس آلاموس را در این پروژه بر عهده داشت. گافمن همراه با شاگردش فرانک لیندگرندر سال 1949 موفق شدند مشکل «پروتئین X» را که بعدها مشخص شد همان LDL است، با استفاده از یکی از معدود سانتریفیوژهای فوق‌سریع آن زمان حل کنند .

در همین دوران، مرگ رئیس‌جمهور فرانکلین دی. روزولت در سال 1945 به علت سکته مغزی باعث شد که در سال 1948، موسسه ملی قلب (NHI) در آمریکا تأسیس شود تا به تحقیق و پیشگیری از بیماری‌های قلبی-عروقی بپردازد

تحقیقات بیشتر بر روی ارتباط بین لیپیدها ، سبک زندگی و بیماری تصلب شراین

در اوایل دهه ۱۹۵۰، برخی از پژوهشگران به این نتیجه رسیدند که میان لیپوپروتئین‌ها و بیماری‌های قلبی‌عروقی (CVD) ارتباط معناداری وجود دارد . جان گافمن با معرفی «شاخص آتروژنیک» (Atherogenic Index) نقش انواع مختلف لیپوپروتئین‌ها را در افزایش خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر قلب (CAD) مطرح کرد . در همین دوران، تأثیر الگوی غذایی نیز به‌عنوان یک عامل مهم در بروز این بیماری‌ها مورد بررسی قرار گرفت. همسر او، هلن گافمن، احتمالاً در سال ۱۹۵۱ نخستین کتاب آشپزی با محوریت «رژیم غذایی قلب‌پسند» را منتشر کرد که شامل غذاهایی با چربی و کلسترول پایین بود و جان گافمن مقدمه آن را نوشت . در همان سال، مشاهده شد که زنان پیش از یائسگی دارای سطح بالاتری از آلفا-لیپوپروتئین‌ها (که امروزه با HDL مطابقت دارند) نسبت به مردان هستند .

مطالعات اپیدمیولوژیک

در آن دوران پرتحول، مطالعات اپیدمیولوژیک گسترده‌ای آغاز شد تا ارتباط میان چربی‌های خون و بیماری‌های قلبی بررسی شود. در سال ۱۹۵۰، مؤسسه ملی قلب ایالات متحده (NHI) مطالعه قلب فرامینگهام را آغاز کرد؛ مطالعه‌ای پیشگامانه که نقش عوامل خطرساز در بیماری‌های قلبی‌عروقی را مورد بررسی قرار داد (14). در سال ۱۹۵۷، توماس داوبر[1] و ویلیام کانل[2] مقاله‌ای برجسته منتشر کردند که نشان می‌داد سطوح بالاتر کلسترول به‌طور متناسب با افزایش خطر بیماری عروق کرونر قلب (CAD) مرتبط است (8). یکی دیگر از دستاوردهای مهم این دوره، آغاز «مطالعه هفت کشور» توسط آنسل کیز[3] بین سال‌های ۱۹۵۴ تا ۱۹۵۶ بود. این مطالعه کشورهایی چون ژاپن، فنلاند، هلند، یوگسلاوی، ایتالیا، یونان و ایالات متحده آمریکا را شامل می‌شد و نقش رژیم غذایی در تعیین سطح کلسترول و بروز حملات قلبی را بررسی می‌کرد (14). کیز بر این باور بود که مصرف رژیم‌های غذایی پرچرب با سطوح بالاتر کلسترول خون و افزایش خطر حملات قلبی ارتباط دارد. هم‌زمان، ادوارد کورن موفق به شناسایی آنزیمی به نام لیپوپروتئین لیپاز شد که نقش کلیدی در متابولیسم لیپوپروتئین‌ها دارد (14).

مداخلات غذایی

با آشکار شدن شواهد اپیدمیولوژیک مبنی بر ارتباط میان رژیم غذایی و بیماری‌های مادرزادی قلب (CHD)، نخستین مطالعات مداخله‌ای تغذیه‌ای آغاز شد. احتمالاً یکی از نخستین نمونه‌ها، مطالعه لستر موریسون ، متخصص قلب و عروق در لس‌آنجلس ایالات متحده، بود که در سال ۱۹۴۶ پیشنهاد کرد کاهش کلسترول رژیمی می‌تواند سودمند باشد. وی نتایج مثبتی را در سال‌های ۱۹۵۱ و ۱۹۵۵ منتشر کرد، اما باید توجه داشت که مداخله او فاقد طراحی دوسوکور بود . در سال ۱۹۵۹، جان یادکین بر این نکته تأکید کرد که شواهد حاکی از وجود شرایط چندعاملی برای انفارکتوس میوکارد است که شامل رژیم غذایی، استرس روانی، چاقی، سبک زندگی کم‌تحرک و مصرف دخانیات می‌شود . در آغاز دهه ۱۹۶۰، انجمن قلب آمریکا (AHA) توصیه‌هایی در زمینه کاهش چربی رژیم غذایی و کالری دریافتی، و نیز جایگزینی چربی‌های اشباع با چربی‌های غیراشباع چندگانه ارائه داد (9). در اواخر این دهه، مطالعات مداخله‌ای تغذیه‌ای با طراحی دقیق‌تری اجرا شدند؛ از جمله مطالعه پاول لرن اسلو (۱۹۶۶)، مطالعه بیمارستان اداره جانبازان وادزورث در لس‌آنجلس (۱۹۶۹)، و مطالعه بیمارستان‌های روان‌پزشکی فنلاند (۱۹۶۸) اگرچه این مطالعات به‌طور کامل رژیم‌های کم‌چرب نبودند، اما با کاهش چربی اشباع و افزایش چربی غیراشباع چندگانه، موفق شدند سطح کلسترول سرمی را بین ۱۲ تا ۱۸ درصد کاهش دهند.

در حوزه تحقیقات آزمایشگاهی، ریچارد هاول در سال ۱۹۵۵ با استفاده از روش لیندگرن برای جداسازی لیپوپروتئین‌ها، امکان به‌کارگیری این روش در مطالعات بالینی را فراهم کرد و بدین ترتیب مسیر را برای استفاده گسترده‌تر از آن در تحقیقات را هموار ساخت . یکی دیگر از محققان برجسته در این حوزه، دونالد فردریکسون بود که در سال ۱۹۵۹ برای نخستین‌بار آپولیپوپروتئین C را جدا از آپولیپوپروتئین A و B توصیف کرد. همچنین، برنارد و ویرجی شور سهم چشم‌گیری در پژوهش‌های مرتبط با آپولیپوپروتئین‌ها داشتند و در شناسایی آپولیپوپروتئین E که بعدها توسط گرد اوترمن در سال ۱۹۷۵ منتشر شد، نقش کلیدی ایفا کردند.

در حوزه مدل‌های حیوانی، اگرچه امروزه مدل‌های موشی در تحقیقات آترواسکلروزی بسیار رایج هستند، اما نخستین مدل موشی در این زمینه توسط رابرت ویسلر در حدود سال ۱۹۶۰ معرفی شد .

در سال ۱۹۶۴، کنراد بلوخ به دلیل پژوهش‌های برجسته‌اش در زمینه مسیرهای بیوسنتز کلسترول موفق به دریافت جایزه نوبل شد. در همان سال، کاره برگ لیپوپروتئینA را توصیف کرد. سال‌ها بعد مشخص شد که ژن کدکننده آن دارای الگوی وراثتی اتوزومال غالب است و با افزایش خطر ابتلا به بیماری عروق کرونر قلب (CHD) ارتباط دارد .

در همین دوران، فردریکسون در سال ۱۹۶۷ کشف کرد که الگوهای لیپوپروتئینی را می‌توان بر اساس فنوتیپ به پنج نوع مجزا طبقه‌بندی کرد. این طبقه‌بندی جایگزین سیستم پیشین مبتنی بر لیپوپروتئین‌های α و β شد و به‌سرعت توسط سازمان جهانی بهداشت (WHO) پذیرفته شد، به‌طوری که پزشکان به استفاده از آن در روشهای بالینی ترغیب شدند. هرچند در آن زمان مکانیسم‌های ژنتیکی این طبقه‌بندی ها هنوز ناشناخته بود، اما این سیستم گامی مهم در جهت شناخت بهتر اختلالات لیپوپروتئینی محسوب می‌شد. در سال ۱۹۶۹، رئیس وقت شورای تصلب شرایین انجمن قلب آمریکا (AHA) با رویکردی نوین ترویج درمان هیپرلیپوپروتئینمی را به عنوان روشی برای پیشگیری از بیماری‌های قلبی ارائه کرد؛ با این حال، عملی‌سازی این رویکرد به چند دهه زمان نیاز داشت. در ادامه این روند، در سال ۱۹۷۲، دستورالعملی برای پزشکان منتشر شد که نحوه محاسبه سطوح لیپوپروتئین‌ها را تشریح می‌کرد. این راهنما شامل فرمول معروف فریدوالد برای برآورد سطح LDL بود که همچنان به‌طور گسترده در بررسی های بالینی مورد استفاده قرار می‌گیرد

در سال ۱۹۷۳، آرنو موتولسکی که به عنوان پدر فارماکوژنومیک شناخته می‌شود، به همراه جوزف گلدشتاین نخستین پایه‌های طبقه‌بندی ژنتیکی هیپرلیپیدمی را بنا نهادند. تنها یک سال بعد، راسل راس و جان گلمست کشف مهمی در زمینه پاتوژنز تصلب شرایین انجام دادند. آن‌ها فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) را شناسایی کردند و بر اساس آن، “فرضیه پاسخ به آسیب ” را پیشنهاد دادند. این فرضیه بیان می‌کرد که آسیب مکانیکی به اندوتلیوم می‌تواند باعث تجمع پلاکت‌ها و در نهایت منجر به هیپرتروفی لایه اینتیما (بخش داخلی رگ .م) شود. یافته‌های آن‌ها تأثیر قابل‌توجهی در درک علمی از مکانیسم‌های مولکولی تصلب شرایین داشت. تقریباً هم‌زمان، ارل بندیت و پسرش جان، “فرضیه مونوکلونال ” را مطرح کردند. آن‌ها بر این باور بودند که آتروم (پلاک چربی انباشته شده درون جدار داخلی رگ .م) نوعی لیومیوم است، یعنی توموری با منشأ تک‌سلولی. نکته قابل‌توجه این است که علی‌رغم انباشت شواهد مبنی بر نقش کلسترول خون بالا در ایجاد تصلب شرایین، این فرضیه‌های جدید به ندرت به نقش لیپوپروتئین‌ها اشاره می‌کردند .

منابع

  • 1. Kuijpers PM. Soldiers’ heart revisited. Oxford University Press; 2020.
  • 2. Kuijpers P. History in medicine: the aortic valve. J Cardiol Pract. 2020;18(9).
  • 3. Guyton AC, Hall JE. Guyton and Hall textbook of medical physiology: Elsevier; 2011.
  • 4. Wann S, Thomas GS. What can ancient mummies teach us about atherosclerosis? Trends in Cardiovascular Medicine. 2014;24(7):279-84.
  • 5. Olson RE. Discovery of the lipoproteins, their role in fat transport and their significance as risk factors. The Journal of nutrition. 1998;128(2):439S-43S.
  • 6. Walusinski O. Charcot and cholesterin. European Neurology. 2019;81(5-6):309-18.
  • 7. Endo A. A historical perspective on the discovery of statins. Proceedings of the Japan Academy, Series B. 2010;86(5):484-93.
  • 8. Li JJ. Triumph of the heart: the story of statins: Oxford University Press; 2009.
  • 9. Kuijpers P. History in medicine: The story of cholesterol, lipids and cardiology. J Cradiol Pract. 2021;19:1-5.
  • 10. Konstantinov IE, Jankovic GM. Alexander I. Ignatowski: a pioneer in the study of atherosclerosis. Texas Heart Institute Journal. 2013;40(3):246.
  • 11. Siri-Tarino PW, Krauss RM. The early years of lipoprotein research: from discovery to clinical application. Journal of Lipid Research. 2016;57(10):1771-7.
  • 12. Ose L. Müller-Harbitz disease–familial hypercholesterolemia. Tidsskrift for den Norske Laegeforening: Tidsskrift for Praktisk Medicin, ny Raekke. 2002;122(9):924-5.
  • 13. Diamond DM, Alabdulgader AA, de Lorgeril M, Harcombe Z, Kendrick M, Malhotra A, et al. Dietary recommendations for familial hypercholesterolaemia: an evidence-free zone. BMJ evidence-based medicine. 2021;26(6):295-301.
  • 14. Steinberg D. Thematic review series: the pathogenesis of atherosclerosis. An interpretive history of the cholesterol controversy, part III: mechanistically defining the role of hyperlipidemia. Journal of lipid research. 2005;46(10):2037-51.
  • 15. Lee YT, Lin HY, Chan YWF, Li KHC, To OTL, Yan BP, et al. Mouse models of atherosclerosis: a historical perspective and recent advances. Lipids in health and disease. 2017;16:1-11.
  • 16. Fredrickson D. Phenotyping. On reaching base camp (1950-1975). Circulation. 1993;87(4 Suppl):III1-15.
  • 17. Thompson G. History of the cholesterol controversy in Britain. QJM: An International Journal of Medicine. 2009;102(2):81-6.
  • 18. Steinberg D. An interpretive history of the cholesterol controversy, part IV: the 1984 Coronary Primary Prevention Trial ends it-almost. Journal of lipid research. 2006;47(1):1.
  • 19. Kim EJ, Wierzbicki AS. The history of proprotein convertase subtilisin kexin-9 inhibitors and their role in the treatment of cardiovascular disease. Therapeutic Advances in Chronic Disease. 2020;11:2040622320924569.
  • 20. Group CDPR. The Coronary Drug Project: design, methods, and baseline results. Circulation. 1973;47(3s1):I-1-I-50.
  • 21. DuBroff R, Malhotra A, de Lorgeril M. Hit or miss: the new cholesterol targets. BMJ Evidence-Based Medicine. 2021;26(6):271-8.
  • 22. Kersten S. Bypassing the LDL receptor in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(8):775-6.

مقالات

برای دسترسی به مقالات بیشتر، با ما همراه باشید: